પ્રોટેકની અસરકારકતા વધારવી: એક ગ્રાઉન્ડબ્રેકિંગ અભ્યાસ

નાના પરમાણુ ડિગ્રેડર્સનો ઉપયોગ, જેમ કે PROTACs (PROteolysis targeting Chimeras), રોગ પેદા કરતા પ્રોટીનના ઝડપી અધોગતિને પ્રેરિત કરીને એક નવીન ઉપચારાત્મક વ્યૂહરચના રજૂ કરે છે. આ અભિગમ કેન્સર સહિત વિવિધ રોગોની સારવાર માટે આશાસ્પદ નવી દિશા પ્રદાન કરે છે.

આ ક્ષેત્રમાં નોંધપાત્ર પ્રગતિ તાજેતરમાં 2જી જુલાઈના રોજ નેચર કોમ્યુનિકેશન જર્નલમાં પ્રકાશિત થઈ હતી. સંશોધકોની એક ટીમની આગેવાની હેઠળના અભ્યાસમાં, ઘણા સેલ્યુલર સિગ્નલિંગ માર્ગો ઓળખવામાં આવ્યા હતા જે PROTACs નો ઉપયોગ કરીને BRD4, BRD2/3 અને CDK9 જેવા કી પ્રોટીનના લક્ષિત અધોગતિને નિયંત્રિત કરે છે.

આ આંતરિક માર્ગો પ્રોટીન અધોગતિને કેવી રીતે અસર કરે છે તે નિર્ધારિત કરવા માટે, સંશોધકોએ CRL2VHL-આધારિત BRD4 PROTAC, MZ1 ની હાજરી અથવા ગેરહાજરીમાં BRD4 ડિગ્રેડેશનમાં ફેરફારો માટે તપાસ કરી. તારણો દર્શાવે છે કે વિવિધ આંતરિક સેલ્યુલર માર્ગો સ્વયંભૂ રીતે BRD4-લક્ષિત અધોગતિને અટકાવી શકે છે, જેનો ચોક્કસ અવરોધકો દ્વારા પ્રતિકાર કરી શકાય છે.

મુખ્ય તારણો:સંશોધકોએ PDD00017273 (એક PARG અવરોધક), GSK2606414 (એક PERK અવરોધક), અને luminespib (એક HSP90 અવરોધક) સહિત અનેક સંયોજનોને અધોગતિ વધારનારા તરીકે માન્ય કર્યા. આ પરિણામો દર્શાવે છે કે બહુવિધ આંતરિક સેલ્યુલર માર્ગો વિવિધ પગલાઓ પર પ્રોટીન ડિગ્રેડેશનની અસરકારકતાને અસર કરે છે.

HeLa કોષોમાં, એવું જોવામાં આવ્યું હતું કે PDD દ્વારા PARG નિષેધ BRD4 અને BRD2/3 ના લક્ષ્યાંકિત અધોગતિને નોંધપાત્ર રીતે વધારી શકે છે પરંતુ MEK1/2 અથવા ERα ના. વધુ વિશ્લેષણ દર્શાવે છે કે PARG નિષેધ BRD4-MZ1-CRL2VHL ટર્નરી કોમ્પ્લેક્સ અને K29/K48-લિંક્ડ સર્વવ્યાપકતાની રચનાને પ્રોત્સાહન આપે છે, જેનાથી અધોગતિ પ્રક્રિયાને સરળ બનાવે છે. વધુમાં, સર્વવ્યાપકતા પછીના BRD4 અધોગતિને વધારવા માટે HSP90 નિષેધ જોવા મળ્યો હતો.

મિકેનિસ્ટિક આંતરદૃષ્ટિ:અધ્યયનમાં આ અસરોની અંતર્ગત પદ્ધતિઓની શોધ કરવામાં આવી હતી, જે દર્શાવે છે કે PERK અને HSP90 અવરોધકો એ યુબીક્વિટિન-પ્રોટીઝોમ સિસ્ટમ દ્વારા પ્રોટીન ડિગ્રેડેશનને પ્રભાવિત કરવાના પ્રાથમિક માર્ગો છે. આ અવરોધકો રાસાયણિક સંયોજનો દ્વારા પ્રેરિત અધોગતિ પ્રક્રિયામાં વિવિધ પગલાઓનું મોડ્યુલેટ કરે છે.

વધુમાં, સંશોધકોએ તપાસ કરી કે શું PROTAC વધારનારા બળવાન ડીગ્રેડર્સની કાર્યક્ષમતામાં વધારો કરી શકે છે. SIM1, તાજેતરમાં વિકસિત ત્રિસંયોજક PROTAC, વધુ અસરકારક રીતે BRD-PROTAC-CRL2VHL સંકુલની રચના અને ત્યારબાદ BRD4 અને BRD2/3 ના અધોગતિને પ્રેરિત કરે છે. PDD અથવા GSK સાથે SIM1 નું સંયોજન એકલા SIM1 નો ઉપયોગ કરતાં વધુ કાર્યક્ષમ સેલ મૃત્યુમાં પરિણમ્યું.

અભ્યાસમાં એ પણ જાણવા મળ્યું છે કે PARG નિષેધ અસરકારક રીતે માત્ર BRD ફેમિલી પ્રોટીનને જ નહીં પણ CDK9 ને પણ અધોગતિ કરી શકે છે, જે આ તારણોની વ્યાપક ઉપયોગિતા સૂચવે છે.

ભાવિ અસરો:અભ્યાસના લેખકો અપેક્ષા રાખે છે કે વધુ સ્ક્રીનીંગ વધારાના સેલ્યુલર માર્ગોને ઓળખશે જે લક્ષિત પ્રોટીન ડિગ્રેડેશન મિકેનિઝમ્સની સમજમાં ફાળો આપે છે. આ આંતરદૃષ્ટિ રોગોની શ્રેણી માટે વધુ અસરકારક ઉપચારાત્મક વ્યૂહરચનાઓના વિકાસ તરફ દોરી શકે છે.

સંદર્ભ:યુકી મોરી એટ અલ. આંતરિક સિગ્નલિંગ પાથવે લક્ષિત પ્રોટીન ડિગ્રેડેશનને મોડ્યુલેટ કરે છે. નેચર કોમ્યુનિકેશન્સ (2024). સંપૂર્ણ લેખ https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

આ પ્રગતિશીલ અભ્યાસ રોગનિવારક કાર્યક્રમોમાં PROTAC ની સંભવિતતાને રેખાંકિત કરે છે અને લક્ષિત પ્રોટીન અધોગતિની અસરકારકતાને વધારવા માટે સેલ્યુલર સિગ્નલિંગ પાથવેને સમજવાના મહત્વ પર પ્રકાશ પાડે છે.