Mellorando a eficacia de PROTAC: un estudo innovador
O uso de degradadores de moléculas pequenas, como PROTACs (PROteolysis TArgeting Quimeras), representa unha nova estratexia terapéutica ao inducir a rápida degradación das proteínas que causan enfermidades. Este enfoque ofrece unha nova dirección prometedora para o tratamento de varias enfermidades, incluíndo o cancro.
Un avance significativo neste campo foi publicado recentemente na revista Nature Communications o 2 de xullo. O estudo, dirixido por un equipo de investigadores, identificou varias vías de sinalización celular que regulan a degradación dirixida de proteínas clave como BRD4, BRD2/3 e CDK9 mediante PROTAC.
Para determinar como afectan estas vías intrínsecas á degradación das proteínas, os investigadores analizaron os cambios na degradación de BRD4 en presenza ou ausencia de MZ1, un BRD4 PROTAC baseado en CRL2VHL. Os descubrimentos indicaron que varias vías celulares intrínsecas poderían inhibir espontaneamente a degradación dirixida a BRD4, que pode ser contrarrestada por inhibidores específicos.
Principais achados:Os investigadores validaron varios compostos como potenciadores da degradación, incluíndo PDD00017273 (un inhibidor de PARG), GSK2606414 (un inhibidor de PERK) e luminespib (un inhibidor de HSP90). Estes resultados demostran que varias vías celulares intrínsecas afectan a eficacia da degradación das proteínas en diferentes etapas.
Nas células HeLa, observouse que a inhibición de PARG por PDD podería mellorar significativamente a degradación dirixida de BRD4 e BRD2/3 pero non de MEK1/2 ou ERα. Unha análise posterior revelou que a inhibición do PARG promove a formación do complexo ternario BRD4-MZ1-CRL2VHL e a ubiquitinación ligada a K29/K48, facilitando así o proceso de degradación. Ademais, descubriuse que a inhibición de HSP90 mellora a degradación de BRD4 despois da ubiquitinación.
Insights mecanicistas:O estudo explorou os mecanismos subxacentes a estes efectos, revelando que os inhibidores de PERK e HSP90 son vías primarias que inflúen na degradación das proteínas a través do sistema ubiquitina-proteasoma. Estes inhibidores modulan diferentes etapas do proceso de degradación inducido por compostos químicos.
Ademais, os investigadores investigaron se os potenciadores de PROTAC poderían aumentar a eficiencia dos degradadores potentes. SIM1, un PROTAC trivalente desenvolvido recentemente, demostrou que induce de forma máis eficaz a formación do complexo BRD-PROTAC-CRL2VHL e a degradación posterior de BRD4 e BRD2/3. A combinación de SIM1 con PDD ou GSK resultou nunha morte celular máis eficiente que usar SIM1 só.
O estudo tamén descubriu que a inhibición de PARG podería degradar efectivamente non só as proteínas da familia BRD senón tamén CDK9, o que suxire unha aplicabilidade máis ampla destes descubrimentos.
Implicacións futuras:Os autores do estudo prevén que os exames posteriores identificarán vías celulares adicionais que contribúan á comprensión dos mecanismos de degradación de proteínas dirixidos. Estes coñecementos poderían levar ao desenvolvemento de estratexias terapéuticas máis eficaces para unha serie de enfermidades.
Referencia:Yuki Mori et al. As vías de sinalización intrínsecas modulan a degradación das proteínas dirixidas. Nature Communications (2024). o artigo completo https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Este estudo innovador subliña o potencial dos PROTAC en aplicacións terapéuticas e destaca a importancia de comprender as vías de sinalización celular para mellorar a eficacia da degradación de proteínas dirixidas.