It ferbetterjen fan de effektiviteit fan PROTAC: In baanbrekkende stúdzje
It gebrûk fan lytse molekule-degraderers, lykas PROTAC's (PROteolysis TArgeting Chimeras), fertsjintwurdiget in nije terapeutyske strategy troch it inducearjen fan 'e rappe degradaasje fan sykte-feroarsakende aaiwiten. Dizze oanpak biedt in kânsrike nije rjochting foar de behanneling fan ferskate sykten, ynklusyf kanker.
In wichtige foarútgong op dit mêd waard koartlyn publisearre yn it tydskrift Nature Communications op 2 july. De stúdzje, ûnder lieding fan in team fan ûndersikers, identifisearre ferskate sellulêre sinjaalpaden dy't de rjochte degradaasje fan kaaiproteinen lykas BRD4, BRD2/3, en CDK9 regelje mei PROTAC's.
Om te bepalen hoe't dizze yntrinsike paden ynfloed hawwe op proteïnedegradaasje, ûndersochten de ûndersikers foar feroaringen yn BRD4-degradaasje yn 'e oanwêzigens of ôfwêzigens fan MZ1, in CRL2VHL-basearre BRD4 PROTAC. De befinings jouwe oan dat ferskate yntrinsike sellulêre paden spontaan BRD4-rjochte degradaasje kinne ynhibearje, wat kin wurde tsjinwurke troch spesifike ynhibitoren.
Key fynsten:De ûndersikers validearre ferskate ferbiningen as degradaasje-enhancers, ynklusyf PDD00017273 (in PARG-ynhibitor), GSK2606414 (in PERK-ynhibitor), en luminespib (in HSP90-ynhibitor). Dizze resultaten litte sjen dat meardere yntrinsike sellulêre paden ynfloed hawwe op de effektiviteit fan proteïnedegradaasje by ferskate stappen.
Yn HeLa-sellen waard beoardield dat PARG-ynhibysje troch PDD de rjochte degradaasje fan BRD4 en BRD2/3 signifikant koe ferbetterje, mar net fan MEK1/2 of ERα. Fierdere analyze die bliken dat PARG-ynhibysje de formaasje fan it BRD4-MZ1-CRL2VHL ternary kompleks en K29 / K48-keppele ubiquitinaasje befoarderet, wêrtroch it degradaasjeproses fasilitearret. Derneist waard HSP90-ynhibysje fûn om BRD4-degradaasje post-ubiquitinaasje te ferbetterjen.
Mechanistyske ynsjoch:De stúdzje ûndersocht de meganismen dy't ûnderlizzende dizze effekten, ûntbleate dat PERK- en HSP90-ynhibitoren primêre paden binne dy't proteïnedegradaasje beynfloedzje fia it ubiquitin-proteasomesysteem. Dizze ynhibitoren modulearje ferskate stappen yn it degradaasjeproses feroarsake troch gemyske ferbiningen.
Boppedat ûndersochten de ûndersikers oft PROTAC-ferbetterers de effisjinsje fan krêftige degraderers kinne stimulearje. SIM1, in koartlyn ûntwikkele trivalent PROTAC, waard oantoand om effektiver de formaasje fan it BRD-PROTAC-CRL2VHL-kompleks en dêropfolgjende degradaasje fan BRD4 en BRD2/3 te stimulearjen. It kombinearjen fan SIM1 mei PDD of GSK resultearre yn effisjintere seldea as it brûken fan SIM1 allinich.
De stúdzje fûn ek dat PARG-ynhibysje net allinich de proteïnen fan 'e BRD-famylje effektyf koe degradearje, mar ek CDK9, wat suggerearret in bredere tapasberens fan dizze befinings.
Takomstige gefolgen:De auteurs fan 'e stúdzje ferwachtsje dat fierdere screenings ekstra sellulêre paden sille identifisearje dy't bydrage oan it begryp fan rjochte proteïne-degradaasjemeganismen. Dizze ynsjoggen kinne liede ta de ûntwikkeling fan effektiver therapeutyske strategyen foar in ferskaat oan sykten.
Referinsje:Yuki Mori et al. Yntrinsike sinjaalpaden moduleare doelgerichte proteindegradaasje. Natuerkommunikaasje (2024). It folsleine artikel https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Dizze trochbraakstúdzje ûnderstreket it potensjeel fan PROTAC's yn therapeutyske tapassingen en markeart it belang fan it begripen fan sellulêre sinjaalpaden om de effektiviteit fan rjochte proteindegradaasje te ferbetterjen.