Améliorer l'efficacité de PROTAC : une étude révolutionnaire
L'utilisation de dégradants de petites molécules, tels que les PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeras), représente une nouvelle stratégie thérapeutique en induisant la dégradation rapide des protéines pathogènes. Cette approche offre une nouvelle direction prometteuse pour le traitement de diverses maladies, dont le cancer.
Une avancée significative dans ce domaine a été récemment publiée dans la revue Nature Communications le 2 juillet. L'étude, dirigée par une équipe de chercheurs, a identifié plusieurs voies de signalisation cellulaire qui régulent la dégradation ciblée de protéines clés telles que BRD4, BRD2/3 et CDK9 à l'aide de PROTAC.
Pour déterminer comment ces voies intrinsèques affectent la dégradation des protéines, les chercheurs ont examiné les changements dans la dégradation de BRD4 en présence ou en l'absence de MZ1, un BRD4 PROTAC basé sur CRL2VHL. Les résultats ont indiqué que diverses voies cellulaires intrinsèques pourraient inhiber spontanément la dégradation ciblée par BRD4, qui peut être neutralisée par des inhibiteurs spécifiques.
Principales conclusions: Les chercheurs ont validé plusieurs composés comme amplificateurs de dégradation, notamment PDD00017273 (un inhibiteur de PARG), GSK2606414 (un inhibiteur de PERK) et luminespib (un inhibiteur de HSP90). Ces résultats démontrent que plusieurs voies cellulaires intrinsèques ont un impact sur l'efficacité de la dégradation des protéines à différentes étapes.
Dans les cellules HeLa, il a été observé que l’inhibition de PARG par PDD pourrait améliorer de manière significative la dégradation ciblée de BRD4 et BRD2/3 mais pas de MEK1/2 ou ERα. Une analyse plus approfondie a révélé que l'inhibition de PARG favorise la formation du complexe ternaire BRD4-MZ1-CRL2VHL et de l'ubiquitination liée à K29/K48, facilitant ainsi le processus de dégradation. De plus, il a été constaté que l’inhibition de HSP90 améliore la dégradation de BRD4 après l’ubiquitination.
Aperçus mécanistes : L'étude a exploré les mécanismes sous-jacents à ces effets, révélant que les inhibiteurs de PERK et de HSP90 sont les principales voies influençant la dégradation des protéines via le système ubiquitine-protéasome. Ces inhibiteurs modulent différentes étapes du processus de dégradation induit par les composés chimiques.
De plus, les chercheurs ont étudié si les amplificateurs PROTAC pouvaient augmenter l’efficacité de puissants dégradants. Il a été démontré que SIM1, un PROTAC trivalent récemment développé, induisait plus efficacement la formation du complexe BRD-PROTAC-CRL2VHL et la dégradation ultérieure de BRD4 et BRD2/3. La combinaison de SIM1 avec PDD ou GSK a entraîné une mort cellulaire plus efficace que l'utilisation de SIM1 seul.
L'étude a également révélé que l'inhibition de PARG pourrait effectivement dégrader non seulement les protéines de la famille BRD, mais également CDK9, ce qui suggère une applicabilité plus large de ces résultats.
Implications futures : Les auteurs de l'étude prévoient que des examens supplémentaires permettront d'identifier des voies cellulaires supplémentaires qui contribuent à la compréhension des mécanismes ciblés de dégradation des protéines. Ces connaissances pourraient conduire au développement de stratégies thérapeutiques plus efficaces pour un large éventail de maladies.
Référence: Yuki Mori et coll. Les voies de signalisation intrinsèques modulent la dégradation ciblée des protéines. Communications naturelles (2024). l'article complet https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Cette étude révolutionnaire souligne le potentiel des PROTAC dans les applications thérapeutiques et souligne l’importance de comprendre les voies de signalisation cellulaire pour améliorer l’efficacité de la dégradation ciblée des protéines.