PROTACin tehokkuuden parantaminen: uraauurtava tutkimus
Pienmolekyylisten hajottavien aineiden, kuten PROTACien (PROteolysis TArgeting Chimeras) käyttö edustaa uutta terapeuttista strategiaa indusoimalla sairauksia aiheuttavien proteiinien nopeaa hajoamista. Tämä lähestymistapa tarjoaa lupaavan uuden suunnan eri sairauksien, mukaan lukien syövän, hoidossa.
Merkittävä edistysaskel tällä alalla julkaistiin äskettäin Nature Communications -lehdessä 2. heinäkuuta. Tutkijaryhmän johtamassa tutkimuksessa tunnistettiin useita solujen signalointireittejä, jotka säätelevät avainproteiinien, kuten BRD4, BRD2/3 ja CDK9, kohdennettua hajoamista PROTAC:ien avulla.
Selvittääkseen, kuinka nämä sisäiset reitit vaikuttavat proteiinien hajoamiseen, tutkijat seuloivat muutoksia BRD4:n hajoamisessa MZ1:n, CRL2VHL-pohjaisen BRD4 PROTACin, läsnä ollessa tai poissa. Löydökset osoittivat, että erilaiset solun sisäiset reitit saattavat spontaanisti estää BRD4-kohdennettua hajoamista, jota voidaan torjua spesifisillä estäjillä.
Tärkeimmät havainnot:Tutkijat validoivat useita yhdisteitä hajoamisen tehostajiksi, mukaan lukien PDD00017273 (PARG-estäjä), GSK2606414 (PERK-estäjä) ja luminespib (HSP90-estäjä). Nämä tulokset osoittavat, että useat solun sisäiset reitit vaikuttavat proteiinien hajoamisen tehokkuuteen eri vaiheissa.
HeLa-soluissa havaittiin, että PARG-inhibitio PDD:llä voisi merkittävästi lisätä BRD4:n ja BRD2/3:n, mutta ei MEK1/2:n tai ERa:n, kohdennettua hajoamista. Lisäanalyysi paljasti, että PARG-inhibitio edistää kolmikomponentin BRD4-MZ1-CRL2VHL-kompleksin muodostumista ja K29/K48-kytkettyä ubikvitinaatiota, mikä helpottaa hajoamisprosessia. Lisäksi HSP90:n eston havaittiin lisäävän BRD4:n hajoamista ubikvitinaation jälkeen.
Mekanistiset näkemykset:Tutkimuksessa selvitettiin näiden vaikutusten taustalla olevia mekanismeja ja paljastettiin, että PERK- ja HSP90-estäjät ovat ensisijaisia reittejä, jotka vaikuttavat proteiinien hajoamiseen ubikvitiini-proteasomijärjestelmän kautta. Nämä inhibiittorit moduloivat eri vaiheita kemiallisten yhdisteiden aiheuttamassa hajoamisprosessissa.
Lisäksi tutkijat tutkivat, voisivatko PROTAC-tehostajat lisätä voimakkaiden hajottavien aineiden tehokkuutta. SIM1, äskettäin kehitetty kolmiarvoinen PROTAC, osoitettiin tehokkaammin indusoivan BRD-PROTAC-CRL2VHL-kompleksin muodostumista ja sitä seuraavaa BRD4:n ja BRD2/3:n hajoamista. SIM1:n yhdistäminen PDD:n tai GSK:n kanssa johti tehokkaampaan solukuolemaan kuin pelkkä SIM1:n käyttäminen.
Tutkimuksessa havaittiin myös, että PARG-inhibitio voisi tehokkaasti hajottaa BRD-perheen proteiinien lisäksi myös CDK9:ää, mikä viittaa näiden löydösten laajempaan soveltuvuuteen.
Tulevaisuuden vaikutukset:Tutkimuksen tekijät odottavat, että lisäseulonnat tunnistavat lisää solureittejä, jotka auttavat ymmärtämään kohdennettuja proteiinien hajoamismekanismeja. Nämä oivallukset voivat johtaa tehokkaampien hoitostrategioiden kehittämiseen useille sairauksille.
Viite:Yuki Mori et ai. Sisäiset signalointireitit moduloivat kohdennettua proteiinien hajoamista. Nature Communications (2024). koko artikkeli https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Tämä läpimurtotutkimus korostaa PROTACien potentiaalia terapeuttisissa sovelluksissa ja korostaa solujen signalointireittien ymmärtämisen tärkeyttä kohdennetun proteiinien hajoamisen tehostamiseksi.