PROTAC-en eraginkortasuna hobetzea: ikerketa berritzailea
Molekula txikien degradatzaileen erabilerak, hala nola PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), estrategia terapeutiko berri bat adierazten du, gaixotasunak eragiten dituzten proteinen degradazio azkarra eraginez. Ikuspegi honek norabide berri itxaropentsua eskaintzen du hainbat gaixotasunen tratamendurako, minbizia barne.
Alor honetan aurrerapen esanguratsu bat argitaratu zen duela gutxi Nature Communications aldizkarian uztailaren 2an. Ikertzaile-talde batek zuzendutako ikerketak PROTAC-ak erabiliz gako-proteinen degradazio zuzendua erregulatzen duten hainbat seinale-bide zelular identifikatu zituen.
Bide intrintseko hauek proteinen degradazioan nola eragiten duten zehazteko, ikertzaileek BRD4 degradazioan aldaketak aztertu zituzten MZ1, CRL2VHL-n oinarritutako BRD4 PROTAC-ren presentzian edo ezean. Aurkikuntzak adierazi zuten berezko zelula-bide ezberdinek berez inhibitu dezaketela BRD4-ra zuzendutako degradazioa, inhibitzaile espezifikoek aurre egin dezaketela.
Aurkikuntza nagusiak:Ikertzaileek hainbat konposatu balioztatu zituzten degradazioaren indartzaile gisa, besteak beste, PDD00017273 (PARG inhibitzailea), GSK2606414 (PERK inhibitzailea) eta luminespib (HSP90 inhibitzailea). Emaitza hauek frogatzen dute zelula-bide intrintseko anitzek proteinen degradazioaren eraginkortasunean eragiten dutela urrats desberdinetan.
HeLa zeluletan, PDDren PARG inhibizioak BRD4 eta BRD2/3-ren xede-degradazioa nabarmen hobetu dezakeela ikusi zen, baina ez MEK1/2 edo ERα-ren. Azterketa gehiagok agerian utzi zuen PARG inhibizioak BRD4-MZ1-CRL2VHL ternario-konplexua eta K29/K48-ri loturiko ubikitinazioa sortzea sustatzen duela, eta horrela degradazio-prozesua errazten du. Gainera, HSP90 inhibizioak BRD4 ubikitinazioaren osteko degradazioa hobetzen duela aurkitu zen.
Ikuspegi mekanikoak:Azterketak efektu horien azpian dauden mekanismoak aztertu ditu, eta agerian utzi du PERK eta HSP90 inhibitzaileak proteinen degradazioan eragiten duten bideak direla ubikitina-proteasoma sistemaren bidez. Inhibitzaile hauek konposatu kimikoek eragindako degradazio-prozesuko urrats desberdinak modulatzen dituzte.
Gainera, ikertzaileek PROTAC indartzaileek degradatzaile indartsuen eraginkortasuna areagotu dezaketen ala ez ikertu zuten. SIM1, duela gutxi garatu den PROTAC tribalentea, BRD-PROTAC-CRL2VHL konplexuaren sorrera eta BRD4 eta BRD2/3-en degradazioa eraginkorrago eragiten duela frogatu zen. SIM1 PDD edo GSKrekin konbinatzeak zelulen heriotza eraginkorragoa eragin zuen SIM1 bakarrik erabiltzeak baino.
Ikerketak ere aurkitu du PARG inhibizioak BRD familiako proteinak ez ezik CDK9 ere modu eraginkorrean degradatu ditzakeela, aurkikuntza horien aplikagarritasun zabalagoa iradokiz.
Etorkizuneko ondorioak:Ikerketaren egileek aurreikusten dute proiekzio gehiagok identifikatuko dituztela proteina zuzendutako degradazio mekanismoak ulertzen laguntzen duten bide zelular osagarriak. Ikuspegi horiek hainbat gaixotasunetarako estrategia terapeutiko eraginkorragoak garatzea ekar dezakete.
Erreferentzia:Yuki Mori et al. Berezko seinaleztapen-bideek zuzendutako proteinen degradazioa modulatzen dute. Natura Komunikazioak (2024). artikulu osoa https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Aurrerapen-azterketa honek PROTAC-ek aplikazio terapeutikoetan duten potentziala azpimarratzen du eta seinaleztapen zelularreko bideak ulertzearen garrantzia azpimarratzen du norakoak diren proteinen degradazioaren eraginkortasuna hobetzeko.