Ενίσχυση της αποτελεσματικότητας του PROTAC: Μια πρωτοποριακή μελέτη
Η χρήση αποικοδομητών μικρών μορίων, όπως τα PROTACs (PROteolysis Targeting Chimeras), αντιπροσωπεύει μια νέα θεραπευτική στρατηγική προκαλώντας την ταχεία αποικοδόμηση των πρωτεϊνών που προκαλούν ασθένειες. Αυτή η προσέγγιση προσφέρει μια πολλά υποσχόμενη νέα κατεύθυνση για τη θεραπεία διαφόρων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου.
Μια σημαντική πρόοδος σε αυτόν τον τομέα δημοσιεύτηκε πρόσφατα στο περιοδικό Nature Communications στις 2 Ιουλίου. Η μελέτη, με επικεφαλής μια ομάδα ερευνητών, εντόπισε διάφορα μονοπάτια κυτταρικής σηματοδότησης που ρυθμίζουν τη στοχευμένη αποικοδόμηση βασικών πρωτεϊνών όπως οι BRD4, BRD2/3 και CDK9 χρησιμοποιώντας PROTAC.
Για να προσδιορίσουν πώς αυτές οι εγγενείς οδοί επηρεάζουν την αποικοδόμηση των πρωτεϊνών, οι ερευνητές εξέτασαν για αλλαγές στην αποικοδόμηση του BRD4 παρουσία ή απουσία MZ1, ενός BRD4 PROTAC που βασίζεται στο CRL2VHL. Τα ευρήματα έδειξαν ότι διάφορες εγγενείς κυτταρικές οδοί μπορεί να αναστείλουν αυθόρμητα την αποικοδόμηση που στοχεύει στο BRD4, η οποία μπορεί να εξουδετερωθεί από συγκεκριμένους αναστολείς.
Βασικά ευρήματα:Οι ερευνητές επικύρωσαν αρκετές ενώσεις ως ενισχυτές αποικοδόμησης, συμπεριλαμβανομένων των PDD00017273 (αναστολέας PARG), GSK2606414 (αναστολέας PERK) και luminespib (αναστολέας HSP90). Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι πολλαπλές εγγενείς κυτταρικές οδούς επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα της αποικοδόμησης πρωτεΐνης σε διαφορετικά στάδια.
Σε κύτταρα HeLa, παρατηρήθηκε ότι η αναστολή PARG από PDD θα μπορούσε να ενισχύσει σημαντικά τη στοχευμένη αποικοδόμηση των BRD4 και BRD2/3 αλλά όχι του MEK1/2 ή του ERα. Περαιτέρω ανάλυση αποκάλυψε ότι η αναστολή PARG προάγει τον σχηματισμό του τριμερούς συμπλόκου BRD4-MZ1-CRL2VHL και ουβικουϊτινοποίησης που συνδέεται με K29/K48, διευκολύνοντας έτσι τη διαδικασία αποικοδόμησης. Επιπλέον, η αναστολή του HSP90 βρέθηκε ότι ενισχύει την αποικοδόμηση του BRD4 μετά την ουμπικουϊτινοποίηση.
Μηχανιστικές πληροφορίες:Η μελέτη διερεύνησε τους μηχανισμούς που διέπουν αυτές τις επιδράσεις, αποκαλύπτοντας ότι οι αναστολείς PERK και HSP90 είναι πρωταρχικές οδοί που επηρεάζουν την αποικοδόμηση των πρωτεϊνών μέσω του συστήματος ουβικιτίνης-πρωτεασώματος. Αυτοί οι αναστολείς ρυθμίζουν διαφορετικά στάδια στη διαδικασία αποικοδόμησης που προκαλείται από χημικές ενώσεις.
Επιπλέον, οι ερευνητές διερεύνησαν εάν οι ενισχυτές PROTAC θα μπορούσαν να ενισχύσουν την αποτελεσματικότητα των ισχυρών αποικοδομητών. Το SIM1, ένα πρόσφατα αναπτύχθηκε τρισθενές PROTAC, αποδείχθηκε ότι διεγείρει πιο αποτελεσματικά το σχηματισμό του συμπλέγματος BRD-PROTAC-CRL2VHL και την επακόλουθη αποδόμηση των BRD4 και BRD2/3. Ο συνδυασμός SIM1 με PDD ή GSK είχε ως αποτέλεσμα πιο αποτελεσματικό κυτταρικό θάνατο από τη χρήση μόνο του SIM1.
Η μελέτη διαπίστωσε επίσης ότι η αναστολή του PARG θα μπορούσε να υποβαθμίσει αποτελεσματικά όχι μόνο τις πρωτεΐνες της οικογένειας BRD αλλά και το CDK9, υποδηλώνοντας μια ευρύτερη δυνατότητα εφαρμογής αυτών των ευρημάτων.
Μελλοντικές επιπτώσεις:Οι συγγραφείς της μελέτης προβλέπουν ότι περαιτέρω εξετάσεις θα εντοπίσουν πρόσθετες κυτταρικές οδούς που συμβάλλουν στην κατανόηση των στοχευμένων μηχανισμών αποικοδόμησης πρωτεϊνών. Αυτές οι ιδέες θα μπορούσαν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη πιο αποτελεσματικών θεραπευτικών στρατηγικών για μια σειρά ασθενειών.
Αναφορά:Οι Yuki Mori et al. Οι ενδογενείς οδοί σηματοδότησης ρυθμίζουν τη στοχευμένη αποικοδόμηση πρωτεϊνών. Nature Communications (2024). το πλήρες άρθρο https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Αυτή η καινοτόμος μελέτη υπογραμμίζει τις δυνατότητες των PROTACs σε θεραπευτικές εφαρμογές και υπογραμμίζει τη σημασία της κατανόησης των οδών κυτταρικής σηματοδότησης για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας της στοχευμένης αποικοδόμησης πρωτεΐνης.