Steigerung der Wirksamkeit von PROTAC: Eine bahnbrechende Studie

Der Einsatz von niedermolekularen Abbaumitteln wie PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras) stellt eine neuartige Therapiestrategie dar, indem sie den schnellen Abbau krankheitsverursachender Proteine ​​induziert. Dieser Ansatz bietet eine vielversprechende neue Richtung für die Behandlung verschiedener Krankheiten, einschließlich Krebs.

Ein bedeutender Fortschritt auf diesem Gebiet wurde kürzlich am 2. Juli in der Zeitschrift Nature Communications veröffentlicht. Die von einem Forscherteam geleitete Studie identifizierte mehrere zelluläre Signalwege, die den gezielten Abbau von Schlüsselproteinen wie BRD4, BRD2/3 und CDK9 mithilfe von PROTACs regulieren.

Um festzustellen, wie sich diese intrinsischen Wege auf den Proteinabbau auswirken, untersuchten die Forscher Veränderungen im BRD4-Abbau in Gegenwart oder Abwesenheit von MZ1, einem CRL2VHL-basierten BRD4-PROTAC. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass verschiedene intrinsische Zellwege den BRD4-gezielten Abbau spontan hemmen könnten, dem durch spezifische Inhibitoren entgegengewirkt werden kann.

Wichtigste Erkenntnisse: Die Forscher validierten mehrere Verbindungen als Abbauverstärker, darunter PDD00017273 (ein PARG-Inhibitor), GSK2606414 (ein PERK-Inhibitor) und Luminespib (ein HSP90-Inhibitor). Diese Ergebnisse zeigen, dass mehrere intrinsische zelluläre Wege die Wirksamkeit des Proteinabbaus in verschiedenen Schritten beeinflussen.

In HeLa-Zellen wurde beobachtet, dass die PARG-Hemmung durch PDD den gezielten Abbau von BRD4 und BRD2/3 deutlich steigern konnte, nicht jedoch von MEK1/2 oder ERα. Weitere Analysen ergaben, dass die PARG-Hemmung die Bildung des ternären BRD4-MZ1-CRL2VHL-Komplexes und die K29/K48-verknüpfte Ubiquitinierung fördert und dadurch den Abbauprozess erleichtert. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Hemmung von HSP90 den BRD4-Abbau nach der Ubiquitinierung verstärkt.

Mechanistische Erkenntnisse: Die Studie untersuchte die Mechanismen, die diesen Effekten zugrunde liegen, und zeigte, dass PERK- und HSP90-Inhibitoren primäre Wege sind, die den Proteinabbau über das Ubiquitin-Proteasom-System beeinflussen. Diese Inhibitoren modulieren verschiedene Schritte im Abbauprozess, der durch chemische Verbindungen ausgelöst wird.

Darüber hinaus untersuchten die Forscher, ob PROTAC-Enhancer die Effizienz potenter Degrader steigern können. Es wurde gezeigt, dass SIM1, ein kürzlich entwickeltes trivalentes PROTAC, die Bildung des BRD-PROTAC-CRL2VHL-Komplexes und den anschließenden Abbau von BRD4 und BRD2/3 wirksamer induziert. Die Kombination von SIM1 mit PDD oder GSK führte zu einem effizienteren Zelltod als die alleinige Verwendung von SIM1.

Die Studie ergab außerdem, dass die PARG-Hemmung nicht nur die Proteine ​​der BRD-Familie, sondern auch CDK9 effektiv abbauen kann, was auf eine breitere Anwendbarkeit dieser Erkenntnisse hindeutet.

Zukünftige Auswirkungen: Die Autoren der Studie gehen davon aus, dass weitere Screenings weitere zelluläre Wege identifizieren werden, die zum Verständnis gezielter Proteinabbaumechanismen beitragen. Diese Erkenntnisse könnten zur Entwicklung wirksamerer Therapiestrategien für eine Reihe von Krankheiten führen.

Referenz: Yuki Mori et al. Intrinsische Signalwege modulieren den gezielten Proteinabbau. Naturkommunikation (2024). Der vollständige Artikel ist https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

Diese bahnbrechende Studie unterstreicht das Potenzial von PROTACs in therapeutischen Anwendungen und unterstreicht die Bedeutung des Verständnisses zellulärer Signalwege, um die Wirksamkeit des gezielten Proteinabbaus zu verbessern.