Bahnbrechende Fortschritte bei natürlichen Killerzellen (NK) über 50 Jahre

Seit den ersten Berichten über Lymphozyten, die eine „unspezifische“ Abtötung von Tumorzellen zeigten, im Jahr 1973 haben sich das Verständnis und die Bedeutung natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) enorm weiterentwickelt. 1975 prägten Rolf Kiessling und Kollegen am Karolinska-Institut den Begriff „natürliche Killerzellen“ und betonten damit ihre einzigartige Fähigkeit, Tumorzellen ohne vorherige Sensibilisierung spontan anzugreifen.

In den nächsten fünfzig Jahren haben zahlreiche Labore weltweit NK-Zellen umfassend in vitro untersucht, um ihre Rolle bei der Abwehr von Tumoren und mikrobiellen Krankheitserregern sowie ihre regulatorischen Funktionen innerhalb des Immunsystems aufzuklären.

NK-Zellen: Die bahnbrechenden angeborenen Lymphozyten

NK-Zellen, die ersten charakterisierten Mitglieder der angeborenen Lymphozytenfamilie, verteidigen sich gegen Tumore und Krankheitserreger durch direkte zytotoxische Aktivität und Sekretion von Zytokinen und Chemokinen. Ursprünglich aufgrund des Fehlens identifizierender Marker als „Nullzellen“ bezeichnet, haben Fortschritte in der Einzelzell-RNA-Sequenzierung, der Durchflusszytometrie und der Massenspektrometrie eine detaillierte Klassifizierung der NK-Zell-Subtypen ermöglicht.

Das erste Jahrzehnt (1973–1982): Entdeckung der unspezifischen Zytotoxizität

In den späten 1960er und frühen 1970er Jahren wurden einfache In-vitro-Tests zur Messung der zellvermittelten Zytotoxizität entwickelt. Im Jahr 1974 zeigten Herberman und Kollegen, dass periphere Blutlymphozyten von gesunden Personen verschiedene menschliche Lymphomzellen abtöten können. Kiessling, Klein und Wigzell beschrieben außerdem die spontane Lyse von Tumorzellen durch Lymphozyten von nicht tumortragenden Mäusen und nannten diese Aktivität „natürliches Abtöten“.

Das zweite Jahrzehnt (1983-1992): Phänotypische Charakterisierung und Virusabwehr

In den 1980er Jahren verlagerte sich der Schwerpunkt auf die phänotypische Charakterisierung von NK-Zellen, was zur Identifizierung von Subpopulationen mit unterschiedlichen Funktionen führte. Bis 1983 hatten Wissenschaftler funktionell unterschiedliche Untergruppen menschlicher NK-Zellen identifiziert. Weitere Studien verdeutlichten die entscheidende Rolle der NK-Zellen bei der Abwehr von Herpesviren, am Beispiel eines Patienten mit schweren Herpesvirus-Infektionen aufgrund eines genetischen NK-Zell-Mangels.

Das dritte Jahrzehnt (1993-2002): Rezeptoren und Liganden verstehen

Bedeutende Fortschritte in den 1990er und frühen 2000er Jahren führten zur Identifizierung und Klonierung von NK-Zellrezeptoren und ihren Liganden. Entdeckungen wie der NKG2D-Rezeptor und seine stressinduzierten Liganden bildeten eine Grundlage für das Verständnis der Erkennungsmechanismen des „veränderten Selbst“ von NK-Zellen.

Das vierte Jahrzehnt (2003–2012): NK-Zellenspeicher und Lizenzierung

Im Gegensatz zu herkömmlichen Ansichten zeigten Studien in den 2000er Jahren, dass NK-Zellen gedächtnisähnliche Reaktionen zeigen könnten. Forscher zeigten, dass NK-Zellen antigenspezifische Reaktionen vermitteln und eine Art „Gedächtnis“ entwickeln können, das adaptiven Immunzellen ähnelt. Darüber hinaus entstand das Konzept der „Lizenzierung“ von NK-Zellen, das erklärt, wie Interaktionen mit Selbst-MHC-Molekülen die Reaktionsfähigkeit von NK-Zellen verbessern könnten.

Das fünfte Jahrzehnt (2013-heute): Klinische Anwendungen und Vielfalt

Im letzten Jahrzehnt haben technologische Fortschritte die NK-Zellforschung vorangetrieben. Massenzytometrie und Einzelzell-RNA-Sequenzierung zeigten eine umfangreiche phänotypische Vielfalt unter NK-Zellen. Klinisch haben sich NK-Zellen bei der Behandlung hämatologischer Malignome als vielversprechend erwiesen, wie die erfolgreiche Anwendung von CD19-CAR-NK-Zellen bei Lymphompatienten im Jahr 2020 zeigt.

Zukunftsaussichten: Unbeantwortete Fragen und neue Horizonte

Während die Forschung weitergeht, bleiben einige interessante Fragen offen. Wie erwerben NK-Zellen ein antigenspezifisches Gedächtnis? Können NK-Zellen zur Bekämpfung von Autoimmunerkrankungen genutzt werden? Wie können wir die Herausforderungen der Tumormikroumgebung überwinden, um NK-Zellen effektiv zu aktivieren? Die nächsten fünfzig Jahre versprechen spannende und unerwartete Entdeckungen in der NK-Zellbiologie und bieten neue Therapiestrategien für Krebs und Infektionskrankheiten.