Forbedring af effektiviteten af PROTAC: En banebrydende undersøgelse
Brugen af små molekyle-nedbrydningsmidler, såsom PROTAC'er (PROteolysis TArgeting Chimeras), repræsenterer en ny terapeutisk strategi ved at inducere den hurtige nedbrydning af sygdomsfremkaldende proteiner. Denne tilgang giver en lovende ny retning for behandling af forskellige sygdomme, herunder kræft.
Et betydeligt fremskridt på dette område blev for nylig offentliggjort i tidsskriftet Nature Communications den 2. juli. Undersøgelsen, ledet af et team af forskere, identificerede flere cellulære signalveje, der regulerer den målrettede nedbrydning af nøgleproteiner såsom BRD4, BRD2/3 og CDK9 ved hjælp af PROTAC'er.
For at bestemme, hvordan disse iboende veje påvirker proteinnedbrydning, screenede forskerne for ændringer i BRD4-nedbrydning i nærvær eller fravær af MZ1, en CRL2VHL-baseret BRD4 PROTAC. Resultaterne indikerede, at forskellige iboende cellulære veje spontant kunne hæmme BRD4-målrettet nedbrydning, som kan modvirkes af specifikke inhibitorer.
Nøglefund:Forskerne validerede flere forbindelser som nedbrydningsforstærkere, herunder PDD00017273 (en PARG-hæmmer), GSK2606414 (en PERK-hæmmer) og luminespib (en HSP90-hæmmer). Disse resultater viser, at flere iboende cellulære veje påvirker effektiviteten af proteinnedbrydning i forskellige trin.
I HeLa-celler blev det observeret, at PARG-hæmning af PDD signifikant kunne øge den målrettede nedbrydning af BRD4 og BRD2/3, men ikke af MEK1/2 eller ERα. Yderligere analyse afslørede, at PARG-hæmning fremmer dannelsen af det ternære BRD4-MZ1-CRL2VHL-kompleks og K29/K48-forbundet ubiquitinering og derved letter nedbrydningsprocessen. Derudover blev HSP90-hæmning fundet at øge BRD4-nedbrydning efter ubiquitinering.
Mekanistisk indsigt:Undersøgelsen undersøgte de mekanismer, der ligger til grund for disse effekter, og afslørede, at PERK- og HSP90-hæmmere er primære veje, der påvirker proteinnedbrydning via ubiquitin-proteasomsystemet. Disse inhibitorer modulerer forskellige trin i nedbrydningsprocessen induceret af kemiske forbindelser.
Desuden undersøgte forskerne, om PROTAC-forstærkere kunne øge effektiviteten af potente nedbrydningsmidler. SIM1, en nyligt udviklet trivalent PROTAC, har vist sig mere effektivt at inducere dannelsen af BRD-PROTAC-CRL2VHL komplekset og efterfølgende nedbrydning af BRD4 og BRD2/3. Kombination af SIM1 med PDD eller GSK resulterede i mere effektiv celledød end at bruge SIM1 alene.
Undersøgelsen fandt også, at PARG-hæmning effektivt kunne nedbryde ikke kun BRD-familiens proteiner, men også CDK9, hvilket tyder på en bredere anvendelighed af disse fund.
Fremtidige konsekvenser:Forfatterne af undersøgelsen forudser, at yderligere screeninger vil identificere yderligere cellulære veje, der bidrager til forståelsen af målrettede proteinnedbrydningsmekanismer. Disse indsigter kan føre til udvikling af mere effektive terapeutiske strategier for en række sygdomme.
Reference:Yuki Mori et al. Iboende signalveje modulerer målrettet proteinnedbrydning. Naturkommunikation (2024). hele artiklen https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Denne gennembrudsundersøgelse understreger potentialet af PROTAC'er i terapeutiske applikationer og fremhæver vigtigheden af at forstå cellulære signalveje for at øge effektiviteten af målrettet proteinnedbrydning.