Banebrydende fremskridt i naturlige dræberceller (NK) over 50 år
Siden de første rapporter om lymfocytter, der udviser "ikke-specifikt" drab af tumorceller i 1973, har forståelsen og betydningen af Natural Killer (NK) celler udviklet sig enormt. I 1975 opfandt Rolf Kiessling og kolleger ved Karolinska Instituttet udtrykket "Natural Killer"-celler, hvilket fremhævede deres unikke evne til spontant at angribe tumorceller uden forudgående sensibilisering.
I løbet af de næste halvtreds år har adskillige laboratorier verden over grundigt undersøgt NK-celler in vitro for at belyse deres rolle i værtens forsvar mod tumorer og mikrobielle patogener, såvel som deres regulatoriske funktioner i immunsystemet.
NK-celler: De banebrydende medfødte lymfocytter
NK-celler, de første karakteriserede medlemmer af den medfødte lymfocytfamilie, forsvarer sig mod tumorer og patogener gennem direkte cytotoksisk aktivitet og sekretion af cytokiner og kemokiner. Oprindeligt omtalt som "nulceller" på grund af fraværet af identificerende markører, har fremskridt inden for enkeltcellet RNA-sekventering, flowcytometri og massespektrometri muliggjort detaljeret klassificering af NK-celleundertyper.
Det første årti (1973-1982): Opdagelse af ikke-specifik cytotoksicitet
I slutningen af 1960'erne og begyndelsen af 1970'erne blev der udviklet simple in vitro-assays til måling af cellemedieret cytotoksicitet. I 1974 demonstrerede Herberman og kolleger, at perifere blodlymfocytter fra raske individer kunne dræbe forskellige humane lymfomceller. Kiessling, Klein og Wigzell beskrev yderligere den spontane lysis af tumorceller af lymfocytter fra ikke-tumor-bærende mus, og kaldte denne aktivitet "naturligt drab."
Det andet årti (1983-1992): Fænotypisk karakterisering og viralt forsvar
I løbet af 1980'erne flyttede fokus til den fænotypiske karakterisering af NK-celler, hvilket førte til identifikation af subpopulationer med forskellige funktioner. I 1983 havde videnskabsmænd identificeret funktionelt forskellige undergrupper af humane NK-celler. Yderligere undersøgelser fremhævede NK-cellers afgørende rolle i at forsvare sig mod herpesvirus, eksemplificeret ved en patient med alvorlige herpesvirusinfektioner på grund af en genetisk NK-cellemangel.
Det tredje årti (1993-2002): Forståelse af receptorer og ligander
Betydelige fremskridt i 1990'erne og begyndelsen af 2000'erne førte til identifikation og kloning af NK-cellereceptorer og deres ligander. Opdagelser såsom NKG2D-receptoren og dens stress-inducerede ligander etablerede et grundlag for at forstå NK-cellers "ændrede selv"-genkendelsesmekanismer.
Det fjerde årti (2003-2012): NK-cellehukommelse og licensering
I modsætning til traditionelle synspunkter viste undersøgelser i 2000'erne, at NK-celler kunne udvise hukommelseslignende reaktioner. Forskere viste, at NK-celler kunne mediere antigen-specifikke responser og udvikle en form for "hukommelse" beslægtet med adaptive immunceller. Derudover dukkede konceptet med NK-celle-"licensering" op, der forklarer, hvordan interaktioner med selv-MHC-molekyler kunne forbedre NK-cellernes reaktionsevne.
Det femte årti (2013-nuværende): Kliniske applikationer og mangfoldighed
I det sidste årti har teknologiske fremskridt drevet forskning i NK-celler. Massecytometri og enkeltcellet RNA-sekventering afslørede omfattende fænotypisk diversitet blandt NK-celler. Klinisk har NK-celler vist sig lovende i behandling af hæmatologiske maligniteter, som vist ved den vellykkede anvendelse af CD19 CAR-NK-celler hos lymfompatienter i 2020.
Fremtidsudsigter: ubesvarede spørgsmål og nye horisonter
Mens forskningen fortsætter, er der flere spændende spørgsmål tilbage. Hvordan erhverver NK-celler antigen-specifik hukommelse? Kan NK-celler udnyttes til at kontrollere autoimmune sygdomme? Hvordan kan vi overvinde udfordringerne fra tumormikromiljøet for at aktivere NK-celler effektivt? De næste halvtreds år lover spændende og uventede opdagelser inden for NK-cellebiologi, der tilbyder nye terapeutiske strategier for cancer og infektionssygdomme.