Gwella Effeithiolrwydd PROTAC: Astudiaeth sy'n torri tir newydd
Mae'r defnydd o ddiraddyddion moleciwl bach, fel PROTACs (PROteolysis Targeting Chimeras), yn cynrychioli strategaeth therapiwtig newydd sy'n achosi diraddiad cyflym mewn proteinau sy'n achosi clefydau. Mae'r dull hwn yn cynnig cyfeiriad newydd addawol ar gyfer trin clefydau amrywiol, gan gynnwys canser.
Cyhoeddwyd datblygiad sylweddol yn y maes hwn yn ddiweddar yn y cyfnodolyn Nature Communications ar Orffennaf 2il. Nododd yr astudiaeth, dan arweiniad tîm o ymchwilwyr, nifer o lwybrau signalau cellog sy'n rheoleiddio diraddio wedi'i dargedu o broteinau allweddol fel BRD4, BRD2/3, a CDK9 gan ddefnyddio PROTACs.
Er mwyn pennu sut mae'r llwybrau cynhenid hyn yn effeithio ar ddiraddiad protein, sgriniodd yr ymchwilwyr am newidiadau mewn diraddio BRD4 ym mhresenoldeb neu absenoldeb MZ1, BRD4 PROTAC sy'n seiliedig ar CRL2VHL. Nododd y canfyddiadau y gallai llwybrau cellog cynhenid amrywiol atal diraddio wedi'i dargedu gan BRD4 yn ddigymell, y gellir ei wrthweithio gan atalyddion penodol.
Canfyddiadau Allweddol:Dilysodd yr ymchwilwyr sawl cyfansoddyn fel hyrwyddwyr diraddio, gan gynnwys PDD00017273 (atalydd PARG), GSK2606414 (atalydd PERK), a luminespib (atalydd HSP90). Mae'r canlyniadau hyn yn dangos bod llwybrau cellog cynhenid lluosog yn effeithio ar effeithiolrwydd diraddio protein ar wahanol gamau.
Mewn celloedd HeLa, sylwyd y gallai ataliad PARG gan PDD wella'n sylweddol ddiraddiad targededig BRD4 a BRD2/3 ond nid MEK1/2 neu ERα. Datgelodd dadansoddiad pellach fod ataliad PARG yn hyrwyddo ffurfio cyfadeilad teiran BRD4-MZ1-CRL2VHL a hollbresennol sy'n gysylltiedig â K29/K48, a thrwy hynny hwyluso'r broses ddiraddio. Yn ogystal, canfuwyd bod ataliad HSP90 yn gwella diraddio BRD4 ar ôl hollbresennol.
Mewnwelediadau Mecanyddol:Archwiliodd yr astudiaeth y mecanweithiau sy'n sail i'r effeithiau hyn, gan ddatgelu mai atalyddion PERK a HSP90 yw'r prif lwybrau sy'n dylanwadu ar ddiraddiad protein trwy'r system ubiquitin-proteasome. Mae'r atalyddion hyn yn modiwleiddio gwahanol gamau yn y broses ddiraddio a achosir gan gyfansoddion cemegol.
Ar ben hynny, ymchwiliodd yr ymchwilwyr i weld a allai teclynnau gwella PROTAC hybu effeithlonrwydd diraddwyr cryf. Dangoswyd bod SIM1, PROTAC trifalent a ddatblygwyd yn ddiweddar, yn fwy effeithiol i gymell ffurfio cyfadeilad BRD-PROTAC-CRL2VHL a diraddio dilynol BRD4 a BRD2/3. Arweiniodd cyfuno SIM1 â PDD neu GSK at farwolaeth celloedd mwy effeithlon na defnyddio SIM1 yn unig.
Canfu'r astudiaeth hefyd y gallai ataliad PARG ddiraddio'n effeithiol nid yn unig y proteinau teulu BRD ond hefyd CDK9, gan awgrymu cymhwysedd ehangach y canfyddiadau hyn.
Goblygiadau ar gyfer y Dyfodol:Mae awduron yr astudiaeth yn rhagweld y bydd dangosiadau pellach yn nodi llwybrau cellog ychwanegol sy'n cyfrannu at ddealltwriaeth o fecanweithiau diraddio protein wedi'u targedu. Gallai'r mewnwelediadau hyn arwain at ddatblygu strategaethau therapiwtig mwy effeithiol ar gyfer amrywiaeth o glefydau.
Cyfeirnod:Mae Yuki Mori et al. Mae llwybrau signalau cynhenid yn modiwleiddio diraddio protein wedi'i dargedu. Cyfathrebu Natur (2024). yr erthygl lawn https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Mae'r astudiaeth arloesol hon yn tanlinellu potensial PROTACs mewn cymwysiadau therapiwtig ac yn amlygu pwysigrwydd deall llwybrau signalau cellog i wella effeithiolrwydd diraddio protein wedi'i dargedu.