Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), subtyp negerminálního centra, zahrnující nosní dutinu a dutiny-02

V březnu 2021 se u 52letého pacienta ze severovýchodní Číny objevila nosní hmota objevená při běžné kontrole. Pocítil příznaky ucpaného nosu, bolesti hlavy, rozmazané vidění a noční pocení, bez horečky nebo úbytku hmotnosti.

Počáteční vyšetření odhalila na MRI rozsáhlou masu měkkých tkání zahrnující pravou nosní dutinu a dutiny, postihující kritické struktury, jako je orbita, přední spodina lební, sfénoidní sinus a levý etmoidální sinus. Patologické vyšetření pravého maxilárního sinu naznačilo difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), subtyp negerminálního centra.

Imunohistochemie (IHC) ukázala vysokou invazivitu s dvojitou expresí Ki-67 (90 %+), CD20 (+), c-Myc (>80 %+), Bcl-2 (>90 %), Bcl-6 (+) CD10 (-), Muml (+), CD79a (+), CD30 (-) a CyclinD1 (-), bez detekovatelné malé RNA (EBER) kódované virem Epstein-Barrové.

Fluorescenční in situ hybridizace (FISH) detekovala Bcl-6 a c-myc translokace, ale žádnou Bcl-2 genovou translokaci. Sekvenování nové generace (NGS) potvrdilo mutace v genech MYD88, CD79B, IGH-MYC, BAP1 a TP53, což ukazuje na B-buněčný lymfom vysokého stupně s translokacemi MYC a BCL2 a/nebo BCL6.

Počítačová tomografie pozitronové emisní tomografie (PET-CT) zobrazila nepravidelné masy měkkých tkání v pravé nosní dutině a horním sinu o velikosti přibližně 6,3 x 3,8 cm s nezřetelnými okraji. Léze se rozšířila nahoru do pravého etmoidálního sinu, zevně k mediální stěně orbity a intraorbitální oblasti a posteriorně ke sfénoidnímu sinu a bazi lební. Léze vykazovala zvýšené vychytávání fluorodeoxyglukózy (FDG) s SUVmax 20. Ztluštění sliznice bylo zaznamenáno v levém ethmoideu a horním sinu, s normálním metabolismem FDG.

Pacient předtím podstoupil R2-CHOP, R-ESHAP, BEAM+ASCT a lokální radioterapii, přičemž byla pozorována progrese onemocnění. Vzhledem k rezistenci vůči chemoterapii a rozsáhlému multiorgánovému postižení (včetně plic, jater, sleziny a kostí) byla u pacienta diagnostikována primární refrakterní DLBCL. Onemocnění rychle progredovalo s vysokou invazivitou, zvýšenými hladinami LDH, modifikovaným skóre Mezinárodního prognostického indexu (NCCN-IPI) 5, mutací TP53 a podtypem MCD, přičemž došlo k relapsu do 6 měsíců po autologní transplantaci.

Po překlenovací terapii byl pacient krátce léčen steroidy se špatnou odpovědí. Pozdější léčba zahrnovala CD79 monoklonální protilátky kombinované s bendamustinem a mechlorethamin hydrochloridem, což vedlo k významnému snížení hladin LDH a znatelnému zmenšení nádoru.

Po úspěšné přípravě terapie CAR-T pacient podstoupil chemoterapii lymfocytární deplece (lymfodeplece) s režimem FC, dosáhl zamýšlené lymfocytární clearance a následné těžké leukopenie. Tři dny před infuzí CAR-T se však u pacienta objevila horečka, pásový opar v bederní oblasti a zvýšené hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) v séru až na 25,74 ng/ml, což ukazuje na možnou nežádoucí příhodu aktivní infekce smíšeného typu (AE ). Vzhledem ke zvýšenému riziku infuze CAR-T v důsledku aktivní infekce, která může vést k fatálním následkům, pacient dostával širokospektrá antibiotika pokrývající různé patogeny.

Po infuzi CAR-T se u pacienta v den infuze rozvinula vysoká horečka, která do třetího dne progredovala do dušnosti, hemoptýzy a zhoršení plicních příznaků. CT angiografie plicních žil v den 5 odhalila rozptýlené zákalové opacity a intersticiální změny, které potvrdily plicní krvácení. Navzdory počátečnímu vyhýbání se steroidům z důvodu potenciální suprese CAR-T a podpůrné léčbě zaměřené na protiinfekční léčbu vykazoval stav pacienta omezené zlepšení.

Sedmý den bylo v periferní krvi detekováno významné rozšíření počtu kopií genu CAR, což vedlo k úpravě léčby nízkou dávkou methylprednisolonu (40 mg-80 mg). O pět dní později se bilaterální chroptění plic snížilo a symptomy hemoptýzy byly výrazně kontrolovány.

Osmý den prokázala terapie CAR-T pozoruhodnou účinnost. Během pouhého jednoho měsíce léčby CAR-T pacient dosáhl kompletní remise (CR). Následná vyšetření do července 2023 potvrdila, že pacient zůstal v ČR, což ukazuje na hlubokou odpověď na terapii CAR-T a potenciál k vyléčení.