Millora de l'efectivitat de PROTAC: un estudi innovador
L'ús de degradadors de molècules petites, com els PROTAC (PROteolysis Targeting Quimeras), representa una nova estratègia terapèutica en induir la ràpida degradació de proteïnes que causen malalties. Aquest enfocament ofereix una nova direcció prometedora per al tractament de diverses malalties, inclòs el càncer.
Un avenç significatiu en aquest camp es va publicar recentment a la revista Nature Communications el 2 de juliol. L'estudi, dirigit per un equip d'investigadors, va identificar diverses vies de senyalització cel·lular que regulen la degradació dirigida de proteïnes clau com BRD4, BRD2/3 i CDK9 mitjançant PROTAC.
Per determinar com aquestes vies intrínseques afecten la degradació de proteïnes, els investigadors van examinar els canvis en la degradació de BRD4 en presència o absència de MZ1, un BRD4 PROTAC basat en CRL2VHL. Els resultats van indicar que diverses vies cel·lulars intrínseques podrien inhibir espontàniament la degradació dirigida a BRD4, que es pot contrarestar amb inhibidors específics.
Principals troballes:Els investigadors van validar diversos compostos com a potenciadors de la degradació, inclosos PDD00017273 (un inhibidor de PARG), GSK2606414 (un inhibidor de PERK) i luminespib (un inhibidor de HSP90). Aquests resultats demostren que múltiples vies cel·lulars intrínseques afecten l'efectivitat de la degradació de proteïnes en diferents etapes.
A les cèl·lules HeLa, es va observar que la inhibició de PARG per PDD podria millorar significativament la degradació dirigida de BRD4 i BRD2/3, però no de MEK1/2 o ERα. Una anàlisi posterior va revelar que la inhibició de PARG promou la formació del complex ternari BRD4-MZ1-CRL2VHL i la ubiqüitinació lligada a K29/K48, facilitant així el procés de degradació. A més, es va trobar que la inhibició de HSP90 millora la degradació de BRD4 després de la ubiquitinació.
Coneixements mecànics:L'estudi va explorar els mecanismes subjacents a aquests efectes, revelant que els inhibidors de PERK i HSP90 són vies primàries que influeixen en la degradació de proteïnes mitjançant el sistema ubiquitina-proteasoma. Aquests inhibidors modulen diferents etapes del procés de degradació induït per compostos químics.
A més, els investigadors van investigar si els potenciadors de PROTAC podrien augmentar l'eficiència dels degradadors potents. SIM1, un PROTAC trivalent desenvolupat recentment, es va demostrar que indueix de manera més eficaç la formació del complex BRD-PROTAC-CRL2VHL i la degradació posterior de BRD4 i BRD2/3. La combinació de SIM1 amb PDD o GSK va donar lloc a una mort cel·lular més eficient que l'ús de SIM1 sol.
L'estudi també va trobar que la inhibició de PARG podria degradar eficaçment no només les proteïnes de la família BRD sinó també CDK9, cosa que suggereix una aplicabilitat més àmplia d'aquestes troballes.
Implicacions futures:Els autors de l'estudi preveuen que més projeccions identificaran vies cel·lulars addicionals que contribueixen a la comprensió dels mecanismes de degradació de proteïnes dirigits. Aquests coneixements podrien conduir al desenvolupament d'estratègies terapèutiques més efectives per a una sèrie de malalties.
Referència:Yuki Mori et al. Les vies de senyalització intrínseques modulen la degradació de proteïnes dirigides. Nature Communications (2024). l'article complet https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Aquest estudi innovador subratlla el potencial dels PROTAC en aplicacions terapèutiques i destaca la importància d'entendre les vies de senyalització cel·lular per millorar l'eficàcia de la degradació de proteïnes dirigides.