Difuzni veliki B-ćelijski limfom (DLBCL), podtip negerminalnog centra, koji uključuje nosnu šupljinu i sinuse-02

U martu 2021., 52-godišnji pacijent iz sjeveroistočne Kine pojavio se na nosnoj masi otkrivenoj tokom rutinskog pregleda. Imao je simptome začepljenosti nosa, glavobolje, zamagljenog vida i noćnog znojenja, bez temperature i gubitka težine.

Početni pregledi otkrili su opsežnu masu mekog tkiva koja uključuje desnu nosnu šupljinu i sinuse, zahvaćajući kritične strukture kao što su orbita, prednja baza lubanje, sfenoidni sinus i lijevi etmoidni sinus na MRI. Patološki pregled desnog maksilarnog sinusa sugerirao je difuzni veliki B-ćelijski limfom (DLBCL), podtip negerminalnog centra.

Imunohistohemija (IHC) je pokazala visoku invazivnost sa dvostrukom ekspresijom Ki-67 (90%+), CD20 (+), c-Myc (>80%+), Bcl-2 (>90%), Bcl-6 (+) , CD10 (-), Mum1 (+), CD79a (+), CD30 (-) i CyclinD1 (-), bez detektabilne male RNK kodirane Epstein-Barr virusom (EBER).

Fluorescentna in situ hibridizacija (FISH) otkrila je Bcl-6 i c-myc translokacije, ali ne i translokaciju Bcl-2 gena. Sekvencioniranje sljedeće generacije (NGS) potvrdilo je mutacije u genima MYD88, CD79B, IGH-MYC, BAP1 i TP53, što ukazuje na B-ćelijski limfom visokog stupnja s MYC i BCL2 i/ili BCL6 translokacijama.

Pozitronska emisiona tomografija-kompjuterizovana tomografija (PET-CT) je prikazala nepravilne mase mekog tkiva u desnoj nosnoj šupljini i gornjem sinusu, veličine približno 6,3x3,8 cm, sa nejasnim granicama. Lezija se proširila prema gore u desni etmoidni sinus, prema van do medijalne stijenke orbite i intraorbitalne regije, te posteriorno do sfenoidnog sinusa i baze lubanje. Lezija je pokazala povećan unos fluorodeoksiglukoze (FDG) sa SUVmax od 20. Zadebljanje sluznice je zabilježeno u lijevom etmoidu i gornjem sinusu, uz normalan metabolizam FDG.

Pacijent je prethodno bio podvrgnut R2-CHOP, R-ESHAP, BEAM+ASCT i lokalnoj radioterapiji, sa uočenom progresijom bolesti. Zbog otpornosti na kemoterapiju i opsežnog zahvaćanja više organa (uključujući pluća, jetru, slezinu i kosti), pacijentu je dijagnosticiran primarni refraktorni DLBCL. Bolest je brzo napredovala sa visokom invazivnošću, povišenim nivoima LDH, modifikovanim rezultatom međunarodnog prognostičkog indeksa (NCCN-IPI) od 5, mutacijom TP53 i podtipom MCD, koji je doživeo relaps u roku od 6 meseci nakon autologne transplantacije.

Nakon terapije za premošćivanje, pacijent je nakratko primio terapiju steroidima sa lošim odgovorom. Kasniji tretman uključivao je monoklonska antitijela CD79 u kombinaciji sa bendamustinom i mekloretamin hidrohloridom, što je rezultiralo značajnim smanjenjem nivoa LDH i primjetnim smanjenjem tumora.

Nakon uspješne pripreme CAR-T terapije, pacijent je podvrgnut kemoterapiji deplecije limfocita (limfodeplecija) po FC režimu, čime je postignut željeni klirens limfocita i naknadna teška leukopenija. Međutim, tri dana prije infuzije CAR-T, pacijent je dobio groznicu, herpes zoster u lumbalnoj regiji i povišene razine laktat dehidrogenaze (LDH) u serumu do 25,74 ng/ml, što ukazuje na mogući neželjeni događaj mješovitog tipa aktivne infekcije (AE ). Uzimajući u obzir povećani rizik od infuzije CAR-T zbog aktivne infekcije, koja može dovesti do smrtonosnih ishoda, pacijent je primao antibiotike širokog spektra koji pokrivaju različite patogene.

Nakon infuzije CAR-T, pacijent je dobio visoku temperaturu na dan infuzije, koja je napredovala do dispneje, hemoptize i pogoršanja plućnih simptoma do trećeg dana. CT angiografija plućnih vena petog dana otkrila je raštrkanu zamućenost brušenog stakla i intersticijalne promjene, potvrđujući plućno krvarenje. Uprkos početnom izbjegavanju steroida zbog potencijalne supresije CAR-T, i suportivnom liječenju usmjerenom na liječenje protiv infekcije, stanje pacijenta je pokazalo ograničeno poboljšanje.

Sedmog dana, u perifernoj krvi otkriveno je značajno povećanje broja kopija gena CAR, što je dovelo do prilagođavanja liječenja niskom dozom metilprednizolona (40 mg-80 mg). Pet dana kasnije, obostrano hripanje u plućima se smanjilo, a simptomi hemoptize su bili značajno kontrolirani.

Do osmog dana, CAR-T terapija je pokazala izuzetnu efikasnost. U roku od samo mjesec dana liječenja CAR-T, pacijent je postigao potpunu remisiju (CR). Naknadni pregledi do jula 2023. potvrdili su da je pacijent ostao u CR, što ukazuje na dubok odgovor na terapiju CAR-T i potencijal za izlječenje.