প্রোটাকের কার্যকারিতা বৃদ্ধি করা: একটি যুগান্তকারী অধ্যয়ন

PROTACs (PROteolysis targeting Chimeras) এর মতো ছোট অণু অবক্ষয়কারীর ব্যবহার রোগ সৃষ্টিকারী প্রোটিনের দ্রুত অবক্ষয়কে প্ররোচিত করে একটি অভিনব থেরাপিউটিক কৌশল উপস্থাপন করে। এই পদ্ধতি ক্যান্সার সহ বিভিন্ন রোগের চিকিৎসার জন্য একটি প্রতিশ্রুতিশীল নতুন দিক নির্দেশ করে।

এই ক্ষেত্রে একটি উল্লেখযোগ্য অগ্রগতি সম্প্রতি 2শে জুলাই নেচার কমিউনিকেশন জার্নালে প্রকাশিত হয়েছে। গবেষকদের একটি দলের নেতৃত্বে অধ্যয়নটি বেশ কয়েকটি সেলুলার সিগন্যালিং পথ চিহ্নিত করেছে যা PROTACs ব্যবহার করে BRD4, BRD2/3 এবং CDK9 এর মতো মূল প্রোটিনের লক্ষ্যবস্তু অবনতি নিয়ন্ত্রণ করে।

এই অভ্যন্তরীণ পথগুলি কীভাবে প্রোটিন অবক্ষয়কে প্রভাবিত করে তা নির্ধারণ করতে, গবেষকরা MZ1, একটি CRL2VHL-ভিত্তিক BRD4 PROTAC-এর উপস্থিতি বা অনুপস্থিতিতে BRD4 অবক্ষয়ের পরিবর্তনের জন্য স্ক্রীন করেছেন। ফলাফলগুলি ইঙ্গিত করেছে যে বিভিন্ন অভ্যন্তরীণ সেলুলার পথগুলি স্বতঃস্ফূর্তভাবে BRD4-লক্ষ্যযুক্ত অবক্ষয়কে বাধা দিতে পারে, যা নির্দিষ্ট ইনহিবিটারদের দ্বারা প্রতিহত করা যেতে পারে।

মূল অনুসন্ধান:গবেষকরা PDD00017273 (একটি PARG ইনহিবিটর), GSK2606414 (একটি PERK ইনহিবিটর), এবং luminespib (একটি HSP90 ইনহিবিটর) সহ বেশ কয়েকটি যৌগকে অবক্ষয় বর্ধক হিসাবে যাচাই করেছেন। এই ফলাফলগুলি দেখায় যে একাধিক অভ্যন্তরীণ সেলুলার পথ বিভিন্ন ধাপে প্রোটিন অবক্ষয়ের কার্যকারিতাকে প্রভাবিত করে।

HeLa কোষে, এটি দেখা গেছে যে PDD দ্বারা PARG বাধা উল্লেখযোগ্যভাবে BRD4 এবং BRD2/3 এর লক্ষ্যবস্তু অবনতিকে বাড়িয়ে তুলতে পারে কিন্তু MEK1/2 বা ERα এর নয়। আরও বিশ্লেষণে দেখা গেছে যে PARG নিষেধাজ্ঞা BRD4-MZ1-CRL2VHL টারনারি কমপ্লেক্স এবং K29/K48-সংযুক্ত সর্বজনীনতা গঠনে উৎসাহিত করে, যার ফলে অবক্ষয় প্রক্রিয়া সহজতর হয়। অতিরিক্তভাবে, এইচএসপি 90 নিষেধাজ্ঞাটি সর্বব্যাধিকরণের পরে বিআরডি 4 অবক্ষয়কে উন্নত করতে পাওয়া গেছে।

যান্ত্রিক অন্তর্দৃষ্টি:অধ্যয়ন এই প্রভাবগুলির অন্তর্নিহিত প্রক্রিয়াগুলি অন্বেষণ করে, প্রকাশ করে যে PERK এবং HSP90 ইনহিবিটরগুলি ইউবিকুইটিন-প্রোটিসোম সিস্টেমের মাধ্যমে প্রোটিনের অবক্ষয়কে প্রভাবিত করার প্রাথমিক পথ। এই ইনহিবিটর রাসায়নিক যৌগ দ্বারা প্ররোচিত অবক্ষয় প্রক্রিয়ার বিভিন্ন ধাপকে সংশোধন করে।

অধিকন্তু, গবেষকরা তদন্ত করেছেন যে প্রোট্যাক বর্ধকগুলি শক্তিশালী অবনতিকারীদের দক্ষতা বাড়াতে পারে কিনা। SIM1, একটি সম্প্রতি বিকশিত ট্রাইভালেন্ট PROTAC, আরও কার্যকরভাবে BRD-PROTAC-CRL2VHL কমপ্লেক্স গঠন এবং পরবর্তীকালে BRD4 এবং BRD2/3 এর অবক্ষয়কে প্ররোচিত করতে দেখানো হয়েছে। PDD বা GSK-এর সাথে SIM1 একত্রিত করার ফলে শুধুমাত্র SIM1 ব্যবহার করার চেয়ে বেশি কার্যকর কোষের মৃত্যু হয়েছে।

গবেষণায় আরও দেখা গেছে যে PARG নিষেধাজ্ঞা কার্যকরভাবে শুধুমাত্র BRD ফ্যামিলি প্রোটিনই নয় বরং CDK9 কেও হ্রাস করতে পারে, যা এই ফলাফলগুলির একটি বিস্তৃত প্রযোজ্যতার পরামর্শ দেয়।

ভবিষ্যতের প্রভাব:অধ্যয়নের লেখকরা আশা করেন যে আরও স্ক্রীনিংগুলি অতিরিক্ত সেলুলার পথগুলি সনাক্ত করবে যা লক্ষ্যযুক্ত প্রোটিন অবক্ষয় প্রক্রিয়া বোঝাতে অবদান রাখে। এই অন্তর্দৃষ্টিগুলি বিভিন্ন রোগের জন্য আরও কার্যকর থেরাপিউটিক কৌশলগুলির বিকাশের দিকে নিয়ে যেতে পারে।

তথ্যসূত্র:ইউকি মোরি এট আল। অভ্যন্তরীণ সিগন্যালিং পথগুলি লক্ষ্যযুক্ত প্রোটিন অবক্ষয়কে সংশোধন করে। প্রকৃতি যোগাযোগ (2024)। সম্পূর্ণ নিবন্ধ https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

এই যুগান্তকারী অধ্যয়নটি থেরাপিউটিক অ্যাপ্লিকেশনগুলিতে PROTAC-এর সম্ভাবনাকে আন্ডারস্কোর করে এবং লক্ষ্যযুক্ত প্রোটিন অবক্ষয়ের কার্যকারিতা বাড়ানোর জন্য সেলুলার সিগন্যালিং পথ বোঝার গুরুত্ব তুলে ধরে।