Подобряване на ефективността на PROTAC: новаторско проучване
Използването на разградители на малки молекули, като PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), представлява нова терапевтична стратегия чрез индуциране на бързото разграждане на протеини, причиняващи заболяване. Този подход предлага нова обещаваща посока за лечение на различни заболявания, включително рак.
Значителен напредък в тази област наскоро беше публикуван в списанието Nature Communications на 2 юли. Проучването, ръководено от екип от изследователи, идентифицира няколко клетъчни сигнални пътища, които регулират целевото разграждане на ключови протеини като BRD4, BRD2/3 и CDK9, използвайки PROTACs.
За да определят как тези присъщи пътища влияят на разграждането на протеина, изследователите са проверили за промени в разграждането на BRD4 в присъствието или отсъствието на MZ1, базиран на CRL2VHL BRD4 PROTAC. Констатациите показват, че различни присъщи клетъчни пътища могат спонтанно да инхибират BRD4-насоченото разграждане, което може да бъде противодействано от специфични инхибитори.
Основни констатации:Изследователите потвърдиха няколко съединения като подобрители на разграждането, включително PDD00017273 (инхибитор на PARG), GSK2606414 (инхибитор на PERK) и луминеспиб (инхибитор на HSP90). Тези резултати показват, че множество присъщи клетъчни пътища влияят върху ефективността на разграждането на протеина на различни етапи.
В HeLa клетки беше наблюдавано, че инхибирането на PARG от PDD може значително да подобри целевото разграждане на BRD4 и BRD2/3, но не и на MEK1/2 или ERα. Допълнителен анализ разкри, че инхибирането на PARG насърчава образуването на троичен комплекс BRD4-MZ1-CRL2VHL и K29/K48-свързано убиквитиниране, като по този начин улеснява процеса на разграждане. Освен това беше установено, че инхибирането на HSP90 усилва разграждането на BRD4 след повсеместното разпространение.
Механични прозрения:Проучването изследва механизмите, лежащи в основата на тези ефекти, разкривайки, че PERK и HSP90 инхибиторите са първични пътища, влияещи върху разграждането на протеина чрез убиквитин-протеазомната система. Тези инхибитори модулират различни стъпки в процеса на разграждане, предизвикан от химични съединения.
Освен това, изследователите изследват дали подобрителите на PROTAC могат да повишат ефективността на мощните разградители. Показано е, че SIM1, наскоро разработен тривалентен PROTAC, по-ефективно индуцира образуването на комплекс BRD-PROTAC-CRL2VHL и последващо разграждане на BRD4 и BRD2/3. Комбинирането на SIM1 с PDD или GSK доведе до по-ефективна клетъчна смърт, отколкото използването само на SIM1.
Проучването установи също, че инхибирането на PARG може ефективно да разгради не само протеините от семейството BRD, но и CDK9, което предполага по-широка приложимост на тези открития.
Бъдещи последици:Авторите на изследването очакват, че по-нататъшните скрининги ще идентифицират допълнителни клетъчни пътища, които допринасят за разбирането на целевите механизми за разграждане на протеини. Тези прозрения могат да доведат до разработването на по-ефективни терапевтични стратегии за редица заболявания.
Справка:Юки Мори и др. Вътрешните сигнални пътища модулират целевото разграждане на протеини. Nature Communications (2024). цялата статия https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Това революционно проучване подчертава потенциала на PROTACs в терапевтичните приложения и подчертава значението на разбирането на клетъчните сигнални пътища за повишаване на ефективността на целевото разграждане на протеини.