Павышэнне эфектыўнасці PROTAC: наватарскае даследаванне
Выкарыстанне малых малекул-дэградатараў, такіх як PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), уяўляе сабой новую тэрапеўтычную стратэгію, выклікаючы хуткую дэградацыю хваробатворных бялкоў. Такі падыход прапануе новы перспектыўны кірунак для лячэння розных захворванняў, у тым ліку анкалагічных.
Значны прагрэс у гэтай галіне быў нядаўна апублікаваны ў часопісе Nature Communications 2 ліпеня. Даследаванне, праведзенае групай даследчыкаў, выявіла некалькі клеткавых сігнальных шляхоў, якія рэгулююць мэтанакіраваную дэградацыю ключавых бялкоў, такіх як BRD4, BRD2/3 і CDK9, з дапамогай PROTAC.
Каб вызначыць, як гэтыя ўнутраныя шляхі ўплываюць на дэградацыю бялку, даследчыкі праверылі змены ў дэградацыі BRD4 у прысутнасці або адсутнасці MZ1, BRD4 PROTAC на аснове CRL2VHL. Высновы паказалі, што розныя ўнутраныя клеткавыя шляхі могуць спантанна інгібіраваць накіраваную на BRD4 дэградацыю, якой можна супрацьстаяць спецыфічнымі інгібітарамі.
Асноўныя вынікі:Даследчыкі пацвердзілі некалькі злучэнняў у якасці ўзмацняльнікаў дэградацыі, у тым ліку PDD00017273 (інгібітар PARG), GSK2606414 (інгібітар PERK) і люмінеспіб (інгібітар HSP90). Гэтыя вынікі дэманструюць, што некалькі ўнутраных клеткавых шляхоў уплываюць на эфектыўнасць дэградацыі бялку на розных этапах.
У клетках HeLa было заўважана, што інгібіраванне PARG з дапамогай PDD можа значна ўзмацніць мэтанакіраваную дэградацыю BRD4 і BRD2/3, але не MEK1/2 або ERα. Далейшы аналіз паказаў, што інгібіраванне PARG спрыяе ўтварэнню трайнога комплексу BRD4-MZ1-CRL2VHL і ўбіквіцінацыі, звязанага з K29/K48, палягчаючы тым самым працэс дэградацыі. Акрамя таго, было ўстаноўлена, што інгібіраванне HSP90 узмацняе дэградацыю BRD4 пасля паўсюднага распаўсюджвання.
Механістычная інфармацыя:Даследаванне вывучыла механізмы, якія ляжаць у аснове гэтых эфектаў, выявіўшы, што інгібітары PERK і HSP90 з'яўляюцца асноўнымі шляхамі, якія ўплываюць на дэградацыю бялку праз сістэму убиквитин-пратэасома. Гэтыя інгібітары мадулююць розныя этапы працэсу дэградацыі, выкліканага хімічнымі злучэннямі.
Акрамя таго, даследчыкі даследавалі, ці могуць узмацняльнікі PROTAC павысіць эфектыўнасць магутных дэградатараў. Было паказана, што SIM1, нядаўна распрацаваны трохвалентны PROTAC, больш эфектыўна індукуе адукацыю комплексу BRD-PROTAC-CRL2VHL і наступную дэградацыю BRD4 і BRD2/3. Спалучэнне SIM1 з PDD або GSK прывяло да больш эфектыўнай гібелі клетак, чым выкарыстанне SIM1 у адзіночку.
Даследаванне таксама паказала, што інгібіраванне PARG можа эфектыўна пагаршаць не толькі вавёркі сямейства BRD, але і CDK9, што сведчыць аб больш шырокім прымяненні гэтых высноў.
Будучыя наступствы:Аўтары даследавання мяркуюць, што далейшыя скрынінгі выявяць дадатковыя клеткавыя шляхі, якія спрыяюць разуменню мэтанакіраваных механізмаў дэградацыі бялку. Гэтыя ідэі могуць прывесці да распрацоўкі больш эфектыўных тэрапеўтычных стратэгій для шэрагу захворванняў.
Даведка:Юкі Моры і інш. Унутраныя сігнальныя шляхі мадулююць мэтанакіраваную дэградацыю бялку. Камунікацыі прыроды (2024). поўны артыкул https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Гэта прарыўнае даследаванне падкрэслівае патэнцыял PROTACs у тэрапеўтычным прымяненні і падкрэслівае важнасць разумення клеткавых сігнальных шляхоў для павышэння эфектыўнасці мэтавай дэградацыі бялку.