تعزيز فعالية PROTAC: دراسة رائدة
يمثل استخدام محللات الجزيئات الصغيرة، مثل PROTACs (PROteolys TArgeting Chimeras)، استراتيجية علاجية جديدة من خلال تحفيز التحلل السريع للبروتينات المسببة للأمراض. ويقدم هذا النهج اتجاها جديدا واعدا لعلاج الأمراض المختلفة، بما في ذلك السرطان.
تم نشر تقدم كبير في هذا المجال مؤخرًا في مجلة Nature Communications في الثاني من يوليو. حددت الدراسة، التي أجراها فريق من الباحثين، العديد من مسارات الإشارات الخلوية التي تنظم التحلل المستهدف للبروتينات الرئيسية مثل BRD4 وBRD2/3 وCDK9 باستخدام البروتاك.
لتحديد كيفية تأثير هذه المسارات الجوهرية على تحلل البروتين، قام الباحثون بفحص التغيرات في تحلل BRD4 في وجود أو عدم وجود MZ1، وهو BRD4 PROTAC القائم على CRL2VHL. أشارت النتائج إلى أن المسارات الخلوية الداخلية المختلفة قد تمنع تلقائيًا التحلل المستهدف لـ BRD4، والذي يمكن مواجهته بمثبطات محددة.
النتائج الرئيسية: أثبت الباحثون صحة العديد من المركبات كمعززات للتحلل، بما في ذلك PDD00017273 (مثبط PARG)، وGSK2606414 (مثبط PERK)، وluminespib (مثبط HSP90). توضح هذه النتائج أن المسارات الخلوية الجوهرية المتعددة تؤثر على فعالية تحلل البروتين في خطوات مختلفة.
في خلايا هيلا، لوحظ أن تثبيط PARG بواسطة PDD يمكن أن يعزز بشكل كبير التدهور المستهدف لـ BRD4 وBRD2/3 ولكن ليس لـ MEK1/2 أو ERα. كشف المزيد من التحليل أن تثبيط PARG يعزز تكوين المركب الثلاثي BRD4-MZ1-CRL2VHL والتواجد المرتبط بـ K29/K48، مما يسهل عملية التحلل. بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على تثبيط HSP90 لتعزيز تدهور BRD4 بعد الانتشار.
رؤى آلية: استكشفت الدراسة الآليات الكامنة وراء هذه التأثيرات، وكشفت أن مثبطات PERK وHSP90 هي مسارات أولية تؤثر على تدهور البروتين عبر نظام اليوبيكويتين-البروتيزوم. تقوم هذه المثبطات بتعديل الخطوات المختلفة في عملية التحلل الناجم عن المركبات الكيميائية.
علاوة على ذلك، قام الباحثون بالتحقيق فيما إذا كانت معززات البروتاك يمكن أن تعزز كفاءة المحللات القوية. تبين أن SIM1، وهو PROTAC ثلاثي التكافؤ تم تطويره مؤخرًا، يحفز بشكل أكثر فعالية تكوين مجمع BRD-PROTAC-CRL2VHL والتدهور اللاحق لـ BRD4 وBRD2/3. أدى الجمع بين SIM1 وPDD أو GSK إلى موت الخلايا بشكل أكثر كفاءة من استخدام SIM1 وحده.
وجدت الدراسة أيضًا أن تثبيط PARG يمكن أن يؤدي بشكل فعال ليس فقط إلى تحلل بروتينات عائلة BRD ولكن أيضًا CDK9، مما يشير إلى إمكانية تطبيق هذه النتائج على نطاق أوسع.
الآثار المستقبلية: يتوقع مؤلفو الدراسة أن تؤدي المزيد من الفحوصات إلى تحديد مسارات خلوية إضافية تساهم في فهم آليات تحلل البروتين المستهدف. يمكن أن تؤدي هذه الأفكار إلى تطوير استراتيجيات علاجية أكثر فعالية لمجموعة من الأمراض.
مرجع: يوكي موري وآخرون. تعمل مسارات الإشارات الجوهرية على تعديل تدهور البروتين المستهدف. اتصالات الطبيعة (2024). المقال كاملاً https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
تؤكد هذه الدراسة المتقدمة على إمكانات PROTACs في التطبيقات العلاجية وتسلط الضوء على أهمية فهم مسارات الإشارات الخلوية لتعزيز فعالية تحلل البروتين المستهدف.