የPROTACን ውጤታማነት ማሳደግ፡- መሬትን የሚያፈርስ ጥናት

እንደ PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras) ያሉ ትናንሽ ሞለኪውሎች ወራዳዎችን መጠቀም በሽታ አምጪ ፕሮቲኖችን በፍጥነት ማሽቆልቆልን በማስተዋወቅ አዲስ የሕክምና ዘዴን ይወክላል። ይህ አካሄድ ካንሰርን ጨምሮ ለተለያዩ በሽታዎች ህክምና አዲስ ተስፋ ሰጪ አቅጣጫ ይሰጣል።

በዚህ መስክ ውስጥ ጉልህ የሆነ እድገት በቅርቡ በጁላይ 2 ላይ በተፈጥሮ ኮሙኒኬሽንስ መጽሔት ላይ ታትሟል። በተመራማሪዎች ቡድን የተመራው ጥናቱ፣ PROTACsን በመጠቀም እንደ BRD4፣ BRD2/3 እና CDK9 ያሉ ቁልፍ ፕሮቲኖችን ኢላማ መበላሸትን የሚቆጣጠሩ በርካታ ሴሉላር ምልክት መንገዶችን ለይቷል።

እነዚህ ውስጣዊ መንገዶች የፕሮቲን መበስበስን እንዴት እንደሚነኩ ለማወቅ፣ ተመራማሪዎቹ የ BRD4 መበላሸት ለውጦችን MZ1 ሲኖር ወይም በሌሉበት፣ በCRL2VHL ላይ የተመሰረተ BRD4 PROTAC አረጋግጠዋል። ግኝቶቹ እንደሚያሳዩት የተለያዩ የውስጥ ሴሉላር መንገዶች በ BRD4 ላይ ያነጣጠረ መበስበስን በድንገት ሊገቱ ይችላሉ፣ ይህም በተወሰኑ አጋቾች ሊታከም ይችላል።

ቁልፍ ግኝቶች፡-ተመራማሪዎቹ PDD00017273 (a PARG inhibitor)፣ GSK2606414 (a PERK inhibitor) እና luminespib (HSP90 inhibitor)ን ጨምሮ በርካታ ውህዶችን እንደ ማበላሸት አሻሽለው አረጋግጠዋል። እነዚህ ውጤቶች በርካታ ውስጣዊ ሴሉላር መንገዶች በተለያዩ ደረጃዎች የፕሮቲን መበስበስን ውጤታማነት ላይ ተጽዕኖ እንደሚያሳድሩ ያሳያሉ።

በሄላ ህዋሶች ውስጥ፣ በፒዲዲ የPARG መከልከል የታለመውን የBRD4 እና BRD2/3 ውድመት በእጅጉ እንደሚያሳድግ ተስተውሏል ነገር ግን የMEK1/2 ወይም ERα አይደለም። ተጨማሪ ትንታኔ እንደሚያሳየው PARG መከልከል የ BRD4-MZ1-CRL2VHL ternary complex እና K29/K48-የተገናኘ የትም ቦታ መፈጠርን ያበረታታል፣ በዚህም የማሽቆልቆሉን ሂደት ያመቻቻል። በተጨማሪም፣ ኤችኤስፒ90 መከልከል የBRD4 መበላሸት በየቦታው መከሰትን ለማሻሻል ተገኝቷል።

ሜካኒካል ግንዛቤዎች፡-ጥናቱ የእነዚህን ተፅእኖዎች ስር ያሉትን ዘዴዎች በመዳሰስ PERK እና HSP90 አጋቾች በ ubiquitin-proteasome ስርዓት በኩል የፕሮቲን መበላሸት ላይ ተጽዕኖ የሚያሳድሩ ቀዳሚ መንገዶች መሆናቸውን አሳይቷል። እነዚህ ማገጃዎች በኬሚካላዊ ውህዶች ምክንያት በተፈጠረው የመበስበስ ሂደት ውስጥ የተለያዩ ደረጃዎችን ያስተካክላሉ.

ከዚህም በላይ ተመራማሪዎቹ የ PROTAC ማበልጸጊያዎች የኃይለኛ ወራሪዎችን ውጤታማነት ማሳደግ ይችሉ እንደሆነ መርምረዋል. SIM1፣ በቅርብ ጊዜ የተሻሻለ ትራይቫለንት PROTAC፣ የBRD-PROTAC-CRL2VHL ውስብስብ ምስረታ እና በመቀጠል የBRD4 እና BRD2/3 ውድቀትን ይበልጥ ውጤታማ እንደሚያደርግ ታይቷል። ሲም1ን ከፒዲዲ ወይም ጂኤስኬ ጋር በማጣመር SIM1ን ብቻ ከመጠቀም የበለጠ ቀልጣፋ የሕዋስ ሞት አስከትሏል።

ጥናቱ በተጨማሪም PARG መከልከል የ BRD ቤተሰብ ፕሮቲኖችን ብቻ ሳይሆን CDK9ንም ውጤታማ በሆነ መንገድ ሊያሳጣው እንደሚችል አረጋግጧል ይህም የእነዚህ ግኝቶች ሰፋ ያለ ተግባራዊነት ይጠቁማል።

የወደፊት እንድምታ፡-የጥናቱ አዘጋጆች ተጨማሪ ምርመራዎች የታለሙ የፕሮቲን መበላሸት ዘዴዎችን ለመረዳት የሚረዱ ተጨማሪ ሴሉላር መንገዶችን እንደሚለዩ ይገምታሉ። እነዚህ ግንዛቤዎች ለተለያዩ በሽታዎች ይበልጥ ውጤታማ የሆኑ የሕክምና ዘዴዎችን ማዘጋጀት ይችላሉ.

ዋቢ፡ዩኪ ሞሪ እና ሌሎች. ውስጣዊ ምልክት ማድረጊያ መንገዶች የታለመ የፕሮቲን መበላሸትን ያስተካክላሉ። ተፈጥሮ ግንኙነቶች (2024). ሙሉ ጽሑፉ https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

ይህ የጥናት ውጤት PROTACs በህክምና አፕሊኬሽኖች ውስጥ ያለውን እምቅ አቅም የሚያጎላ ሲሆን የታለመውን የፕሮቲን መበስበስን ውጤታማነት ለማሳደግ ሴሉላር ምልክት መንገዶችን የመረዳትን አስፈላጊነት ያጎላል።