Verbetering van die doeltreffendheid van PROTAC: 'n Baanbrekerstudie
Die gebruik van kleinmolekule-afbrekers, soos PROTAC's (PROteolysis TArgeting Chimeras), verteenwoordig 'n nuwe terapeutiese strategie deur die vinnige afbraak van siekteveroorsakende proteïene te veroorsaak. Hierdie benadering bied 'n belowende nuwe rigting vir die behandeling van verskeie siektes, insluitend kanker.
’n Beduidende vooruitgang op hierdie gebied is onlangs op 2 Julie in die vaktydskrif Nature Communications gepubliseer. Die studie, gelei deur 'n span navorsers, het verskeie sellulêre seinpaaie geïdentifiseer wat die geteikende afbraak van sleutelproteïene soos BRD4, BRD2/3 en CDK9 reguleer deur PROTAC's te gebruik.
Om te bepaal hoe hierdie intrinsieke weë proteïenafbraak beïnvloed, het die navorsers gekeur vir veranderinge in BRD4-afbraak in die teenwoordigheid of afwesigheid van MZ1, 'n CRL2VHL-gebaseerde BRD4 PROTAC. Die bevindinge het aangedui dat verskeie intrinsieke sellulêre weë spontaan BRD4-gerigte degradasie kan inhibeer, wat deur spesifieke inhibeerders teëgewerk kan word.
Sleutelbevindinge:Die navorsers het verskeie verbindings as afbraakverbeteraars bekragtig, insluitend PDD00017273 ('n PARG-inhibeerder), GSK2606414 ('n PERK-inhibeerder) en luminespib ('n HSP90-inhibeerder). Hierdie resultate demonstreer dat veelvuldige intrinsieke sellulêre weë die doeltreffendheid van proteïenafbreking by verskillende stappe beïnvloed.
In HeLa-selle is daar waargeneem dat PARG-inhibisie deur PDD die geteikende degradasie van BRD4 en BRD2/3 aansienlik kan verbeter, maar nie van MEK1/2 of ERα nie. Verdere ontleding het aan die lig gebring dat PARG-inhibisie die vorming van die BRD4-MZ1-CRL2VHL ternêre kompleks en K29/K48-gekoppelde ubiquitinering bevorder, en sodoende die degradasieproses vergemaklik. Daarbenewens is gevind dat HSP90-inhibisie BRD4-afbraak post-ubiquitinering verbeter.
Meganistiese insigte:Die studie het die meganismes onderliggend aan hierdie effekte ondersoek, wat aan die lig gebring het dat PERK- en HSP90-inhibeerders primêre weë is wat proteïenafbreking via die ubiquitien-proteasoomstelsel beïnvloed. Hierdie inhibeerders moduleer verskillende stappe in die afbraakproses wat deur chemiese verbindings geïnduseer word.
Verder het die navorsers ondersoek of PROTAC-verbeteraars die doeltreffendheid van kragtige afbrekers kan verhoog. SIM1, 'n onlangs ontwikkelde trivalente PROTAC, is getoon om meer effektief die vorming van die BRD-PROTAC-CRL2VHL-kompleks en daaropvolgende degradasie van BRD4 en BRD2/3 te induseer. Die kombinasie van SIM1 met PDD of GSK het tot meer doeltreffende seldood gelei as om SIM1 alleen te gebruik.
Die studie het ook bevind dat PARG-inhibisie nie net die BRD-familie proteïene effektief kan afbreek nie, maar ook CDK9, wat 'n breër toepaslikheid van hierdie bevindings voorstel.
Toekomstige implikasies:Die skrywers van die studie verwag dat verdere siftings addisionele sellulêre weë sal identifiseer wat bydra tot die begrip van geteikende proteïenafbraakmeganismes. Hierdie insigte kan lei tot die ontwikkeling van meer effektiewe terapeutiese strategieë vir 'n reeks siektes.
Verwysing:Yuki Mori et al. Intrinsieke seinpaaie moduleer geteikende proteïenafbraak. Nature Communications (2024). die volledige artikel https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Hierdie deurbraakstudie onderstreep die potensiaal van PROTAC's in terapeutiese toepassings en beklemtoon die belangrikheid daarvan om sellulêre seinweë te verstaan om die doeltreffendheid van geteikende proteïenafbraak te verbeter.